Tratar la progresión de la esclerosis múltiple (EM) sigue siendo un desafío en la actualidad. A pesar del desarrollo de tratamientos efectivos para reducir e incluso evitar los brotes, ninguno ayuda de forma significativa a prevenir la acumulación de discapacidad.
La evolución de la enfermedad puede ser muy variable de una persona a otra. Todavía estamos muy lejos de entender por qué tras 10-15 años de diagnóstico unos pacientes requieren una silla de ruedas mientras que otros conservan la capacidad de correr.
La genética ha demostrado de manera convincente que la desregulación inmunitaria está implicada en el desarrollo de la EM. Hasta ahora conocíamos >200 variantes genéticas relacionadas únicamente con el riesgo de desarrollar la enfermedad y asociadas con una edad de inicio más temprana.
Un nuevo estudio genético, que incluyó a más de 22.000 personas con esclerosis múltiple, ha identificado la “primera variante genética” asociada con una progresión más rápida de la discapacidad, lo cual podría suponer el primer paso para entender la degeneración en la enfermedad y abrir la puerta a nuevos tratamientos.
El trabajo, publicado en la prestigiosa revista científica Nature, es el resultado de una gran colaboración internacional de más de 70 instituciones de todo el mundo, dirigida por investigadores de la UCSF (EE.UU) y la Universidad de Cambridge (Reino Unido).
Para hacer el estudio se unieron dos grandes consorcios de investigación de esclerosis múltiple: el Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (IMSGC) y el Consorcio de esclerosis múltiple (MultipleMS), lo que permitió a los investigadores de EM de todo el mundo reunir los recursos necesarios para comenzar a identificar los factores genéticos que influyen en el pronóstico de la esclerosis múltiple.
Los hallazgos del estudio apuntan a una variante genética en todo el genoma que aumenta la gravedad de la enfermedad. Esta variante no está cerca de los genes de susceptibilidad ya conocidos. Los investigadores han comprobado que si una persona hereda esta variante, tanto de su padre como de su madre, necesitará una ayuda para caminar casi 4 años antes que un paciente con una sola variante. Esta variante genética no aumenta el riesgo de EM, solo aumenta el riesgo de que el paciente evolucione peor si también tiene esclerosis múltiple.
También se miró tejido cerebral de pacientes y se vio que los que habían heredado la variante de ambos progenitores casi duplicaban la tasa de lesiones corticales y la carga de lesión del tronco encefálico. Ambas características se asocian con la neurodegeneración y son determinantes importantes en la progresión.
Se han examinado más de 7 millones de variantes genéticas hasta identificar una región clave entre dos genes: el DYSF, implicado en la reparación de la membrana de células dañadas, y el ZNF638, involucrado en el control de las infecciones virales. Ambos genes muestran una alta expresión en las células del linaje de oligodendrocitos y no tenían conexión previa con la esclerosis múltiple.
Estos genes están expresados mayoritariamente en los tejidos del Sistema Nervioso Central, incluida la médula espinal, en contraste con los genes de susceptibilidad a la esclerosis múltiple, que se encuentran sobre todo en los tejidos inmunitarios. No se encontró evidencia de que las variantes de susceptibilidad estén significativamente asociadas con el pronóstico de la esclerosis múltiple.
Estos hallazgos identifican la resiliencia, reserva y reparación del Sistema Nervioso Central, como probables determinantes clave de la progresión de la esclerosis múltiple.
El estudio identifica el tabaquismo y el nivel educativo como posibles factores de riesgo modificables para la progresión de la esclerosis múltiple. Sugiere que el nivel educativo tiene un papel protector potencial frente a la esclerosis múltiple, mientras que fumar agrava la enfermedad. El nivel educativo también tiene un papel protector en otras enfermedades neurodegenerativas como el alzheimer y la demencia frontotemporal.
La principal aportación de este estudio es que abre las puertas a profundizar en el estudio de estas regiones que se han asociado con mayor gravedad de la enfermedad y aprender más sobre los mecanismos subyacentes que contribuyen a la discapacidad progresiva. El siguiente paso podría ser desarrollar fármacos que puedan actuar en estas vías y reduzcan o detengan la progresión de la EM.
Las principales limitaciones del estudio es que existen muchos factores involucrados hacia la progresión rápida de la discapacidad como la edad de los pacientes, los tratamientos modificadores de la enfermedad utilizados, el tabaquismo, los hábitos y el estilo de vida, etc, algunos de los cuales parecen no haber sido tenidos en cuenta.
Será muy importante para futuros estudios aumentar el tamaño de la muestra y confirmar estos hallazgos también en los no europeos ya que la mayoría de personas que contribuyeron al estudio fueron personas de ascendencia genética europea.
Referencia del estudio:
Adil Harroud et. al. Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06250-x
Cristina López Sanz
Neuróloga
Directora Médica AELEM